利用DNA损伤反应来对抗癌症

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DNA损伤反应会发生什么?

DNA损伤反应(DNA Damage Response, DDR)是目前肿瘤学临床研究的重点之一. 澳门第一赌城在线娱乐对DDR在癌症中的作用的理解使澳门第一赌城在线娱乐能够进一步推动澳门第一赌城在线娱乐的研究，以更广泛的癌症为目标，包括难以治疗或侵袭性癌症.¹

由于暴露于内部或外部DNA损伤剂(如紫外线)，每天都会发生DNA损伤, 电离辐射及化学治疗剂)^1,2 DDR描述了检测和修复DNA损伤的多种方式. 影响DDR的一个关键因素是DNA损伤的类型.¹ 虽然某些类型的DNA损伤可以快速修复，但复杂的DNA损伤需要更长的时间来修复.³ 在这种情况下，通路被激活以暂停细胞周期，并为修复留出时间.

Importantly, 大多数癌症对DDR有更大的依赖性, 由于在癌症发展过程中失去了一种或多种DDR能力.¹ 通过理解和识别这些依赖关系, 澳门第一赌城在线娱乐可以使用精准医学方法和靶向DDR抑制剂来最大化DNA损伤并选择性地杀死癌细胞. 这为癌症治疗提供了一种真正有针对性的方法，有可能改善多种肿瘤类型的患者预后.¹

正是通过澳门第一赌城在线娱乐针对DDR机制的科学驱动方法，澳门第一赌城在线娱乐能够为肿瘤学精准医学的进步做出贡献.

澳门第一赌城在线娱乐对肿瘤DDR的承诺

凭借澳门第一赌城在线娱乐行业领先的产品组合和针对DDR机制的研究, 澳门第一赌城在线娱乐正在追求澳门第一赌城在线娱乐的雄心壮志，希望有一天能够消除癌症这一致死原因.

澳门第一赌城在线娱乐的方法基于突破性的科学, 澳门第一赌城在线娱乐继续进一步了解靶向治疗，以实现切实的患者利益. 澳门第一赌城在线娱乐正在努力不断推进澳门第一赌城在线娱乐对DDR在癌症中的作用的了解，并推动靶向DDR疗法的发展，以实现精准医疗. To achieve this, 澳门第一赌城在线娱乐需要能够识别和测试哪些患者具有表明潜在DDR缺陷的遗传生物标志物, 让病人得到正确的治疗.

澳门第一赌城在线娱乐的肿瘤产品线继续为多种肿瘤类型的患者提供潜在的生物标志物选择治疗策略，包括 ovarian, breast, prostate and pancreatic cancers. 澳门第一赌城在线娱乐还使用一系列技术和探索性终点来开发检测方法，以告知患者选择和监测患者复发, 目的是找到进一步开发新的靶向治疗方法的机会. 澳门第一赌城在线娱乐致力于突破科学的界限，利用澳门第一赌城在线娱乐的DDR目标，为全球患者实现尽可能好的结果.

Susan Galbraith

肿瘤学执行副总裁&D, AstraZeneca

Mark O'Connor

澳门在线赌城娱乐早期肿瘤发现首席科学家

The gateway to oncology

癌症治疗的方法已经从传统的化疗和放疗方案过渡到更加个性化和有针对性的方法. 正如个性化医疗所期望的那样, 有不同的生物标志物可以利用, 这增加了可以实现的个性化水平. 近年来，澳门第一赌城在线娱乐看到了令人钦佩的进步，特别是在卵巢方面, breast, 前列腺癌和胰腺癌——包括并扩展基于BRCA1/2基因的患者选择, 它们参与了被称为同源重组修复的DDR途径, 将重点转移到更广泛的适应症，卵巢癌和前列腺癌定义为同源重组缺陷.^1,4,5 澳门第一赌城在线娱乐很自豪地把注意力集中在DDR上，开创了靶向治疗的新时代, 继续为精准医疗的价值做出贡献.

到目前为止，澳门第一赌城在线娱乐已经在DDR研究方面取得了开创性的进展，并将继续推动澳门第一赌城在线娱乐在癌症治疗这一重要领域的知识边界. 此外，澳门第一赌城在线娱乐致力于应对新出现的耐药性，并实现更持久的应对措施. Central to this, 澳门第一赌城在线娱乐正在探索DDR抑制剂组合的效果，包括那些与其他靶向治疗的组合.

了解DDR途径

了解DDR通路和相关蛋白使澳门第一赌城在线娱乐能够靶向肿瘤特异性DDR依赖性，优先杀死癌细胞.

Normal cell

每天都有数以万计的DNA损伤事件发生在人类细胞中.⁶修复这些DNA损伤事件，使细胞正常运作, 一系列的过程发生了, 统称为DNA损伤反应(DDR).¹ If left unrepaired, DNA损伤的水平可能累积到致命的水平，并导致细胞死亡.¹

DNA damage

DDR取决于DNA损伤的类型

许多蛋白质参与不同的修复途径，包括但不限于:

PARP1 and PARP2 – 聚[adp -核糖]聚合酶是参与多种细胞过程的酶，包括DNA单链断裂修复(SSBR)。, 与碱基切除修复(BER)中使用的蛋白质和复合物重叠的途径⁷
ATM – a protein kinase 通过同源重组修复(HRR)或非同源末端连接(NHEJ)参与DNA双链断裂(DSB)修复^1,8
DNA-PK – 这种DNA依赖性蛋白激酶在NHEJ途径修复DNA DSB中起关键作用⁹
BRCA1 and BRCA2 – 这些基因编码的蛋白质是通过HRR修复DNA DSB的关键, 是肿瘤抑制蛋白¹

Value of HRR and HRD

The value of HRR and HRD

同源重组修复(HRR)途径缺陷的细胞准确修复DNA双链断裂的能力降低.⁹

HRR基因突变(HRRm)代表HRR基因的任何突变，导致该蛋白的功能丧失或完全丧失, such as to BRCA1/2 and ATM. 这使得修复途径无效，并可能导致基因组不稳定和癌细胞的发展.^1,10,11,12

同源重组缺乏症(Homologous Recombination Deficiency, HRD)是用来描述一条功能性HRR通路缺失的术语. 因此，人力资源管理可以导致人力资源开发.¹³

HRD在许多不同的肿瘤类型中都可以观察到, 比如卵巢癌, can be highly enriched. In these HRD tumour types, 抑制PARP1可导致基因组不稳定性的积累并导致癌细胞死亡.¹⁴

癌症中的基因突变

利用HRD和癌症中的基因突变

DDR targeted therapy, such as PARP inhibitors, 是否可以通过阻断PARP1酶活性来利用癌细胞中的同源重组缺陷(HRD),¹ 阻止DNA单链断裂修复并将PARP1捕获到DNA上. 在复制细胞中，这可能导致DNA双链断裂，而这种断裂通常会通过HRR途径修复. 在HRD肿瘤中，例如那些 BRCA1/2 丧失功能突变, PARP抑制剂治疗可导致无法承受的基因组不稳定性和癌细胞死亡.^15,16 Normal cells, 哪些保留了HRR能力, 不受这种方式的影响-使其成为真正有针对性的癌症治疗方法.^15,16

Cell cycle

DDR受细胞周期的影响

DNA replication stress

DNA复制是细胞增殖的必要条件. 任何干扰正常DNA复制的东西都被称为“DNA复制压力”. 癌症的复制压力比正常细胞高得多. DDR的一个重要方面是涉及ATR等蛋白质的复制应激反应(RSR), WEE1 and DNA-PK.^17,18

ATR 是一种关键的蛋白激酶，通过各种方式，负责调节RSR. In addition, 它起着关键的细胞周期检查点作用，并通过HRR促进DNA双链断裂修复¹⁶
WEE1 一种蛋白酪氨酸激酶在调节细胞周期进程中起双重作用吗, 通过s阶段和G2/M检查点. WEE1是一个关键的RSR蛋白¹⁹
DNA-PK 是一种在NHEJ中起作用的蛋白激酶吗. 此外，它还与RSR联系在一起

Cell division

肿瘤要生长，就必须进行细胞分裂.

Aurora B 是一种在细胞分裂过程中协助DNA染色体排列的蛋白激酶吗. 它的抑制作用要么导致子细胞之间染色体分裂不均匀，要么导致细胞分裂失败, leading to cell death^20,21
Aurora B 是否在肝癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌和甲状腺癌中过度表达. 抑制极光B激酶有可能增加有丝分裂应激，因此与其他DDR药物联合使用²²

这些DDR蛋白一起确保细胞周期不会随着受损的DNA而进行. 因此，DNA修复和细胞周期检查点调节因子内在地相互联系.

应用科学实现有形的靶向治疗的好处 oncology

利用HRD通过澳门第一赌城在线娱乐的DDR组合诱导癌细胞死亡

继续探索联合治疗，在临床中获得更广泛和更持久的反应

率先使用DDR抑制剂来利用癌症中的复制应激

组合的力量

超越DDR抑制剂单药治疗，以澳门第一赌城在线娱乐的临床前科学为主导, 澳门第一赌城在线娱乐有广泛的临床试验，正在调查以ddr为基础的联合治疗的效果. DDR疗法可以联合使用, 为了取得更好的结果, 将治疗扩展到预期对DDR单药治疗有反应的患者之外，并在临床中克服耐药性.²³

澳门第一赌城在线娱乐还研究了DDR和免疫肿瘤学(IO)药物联合使用的效果. 抑制DDR通路可能引发抗肿瘤免疫反应, 这意味着针对DDR和免疫反应途径的联合治疗可能会改善结果.²⁴澳门第一赌城在线娱乐的肿瘤学产品线跨越不同的科学重点平台，使澳门第一赌城在线娱乐能够解决一些最常见到最危及生命和罕见的癌症，并超越最初的反应，着眼于长期结果和治疗, eventually, a potential cure.

成为澳门第一赌城在线娱乐的员工之一，他们将继续使澳门第一赌城在线娱乐成为一家创新驱动的公司，在澳门第一赌城在线娱乐领域稳居世界领先地位.

AstraZeneca careers

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